Siete ensayos clínicos en China prueban por primera vez en humanos una terapia con proteínas diseñadas
Una tecnología desarrollada hace dos décadas en Estados Unidos y utilizada masivamente en investigación básica ha cruzado por primera vez la frontera hacia la clínica, pero no en su país de origen. Al menos siete ensayos clínicos en China están probando en humanos terapias basadas en quimiogenética, una técnica que modifica neuronas para que respondan exclusivamente a un fármaco diseñado a medida. El anuncio, realizado por Bryan Roth, creador de la tecnología, durante una reunión de la Iniciativa BRAIN de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos en Bethesda, generó según sus propias palabras un "stunned silence" o silencio asombrado entre los asistentes.
La técnica, conocida formalmente como DREADDs (designer receptors activated by designer drugs, o receptores diseñados activados por fármacos diseñados), permite introducir mediante un vector viral el gen que codifica un receptor proteico sintético en un grupo reducido de neuronas. Cuando el paciente recibe el fármaco —clozapina, un medicamento antipsicótico existente que actúa con afinidad picomolar sobre estos receptores artificiales—, la actividad neuronal del circuito objetivo se suprime de forma controlada. Dirk Trauner, bioquímico de la Universidad de Pensilvania que trabaja con optogenética, describe los DREADDs como un "cuchillo más preciso" frente a los fármacos convencionales, ya que el receptor sólo aparece donde se introduce y reduce efectos fuera de diana.
Los siete ensayos identificados por Roth y su equipo en bases de datos clínicas de China y Estados Unidos abordan tres indicaciones: epilepsia refractaria, enfermedad de Parkinson y dolor neuropático trigeminal. En conjunto, suman aproximadamente diez pacientes en distintas fases, algunas aún en pre-reclutamiento. Tres de los estudios utilizan virus adeno-asociados como vectores de entrega, una estrategia propia de las terapias génicas que no está exenta de riesgos. Varias personas murieron recientemente en ensayos de terapia génica en fase temprana en China, un antecedente que pesa sobre el campo. Sin embargo, Roth subraya que seis de los estudios parecen haber comenzado meses después del primer ensayo de epilepsia, lo que sugiere que los investigadores pudieron haberse inspirado en señales iniciales de seguridad.
El investigador de la Universidad de Carolina del Norte recordó que durante años recibió propuestas para comercializar la tecnología, pero los obstáculos regulatorios y financieros frenaron cualquier intento. "Nadie quiso asumir el riesgo", afirmó. La falta de inversión en Estados Unidos contrasta con el avance chino, lo que llevó a Jacques Carolan, neurocientífico del University College London presente en la reunión, a escribir en redes sociales que, si hacía falta más evidencia de que China lidera en neurociencia, "aquí está".
El ensayo con mayor potencial, según Roth, es el de dolor neuropático trigeminal, una condición tan debilitante que constituye un factor de riesgo para el suicidio. "Si ese ensayo tiene éxito, se abre el camino básicamente a terapéuticas basadas en circuitos para prácticamente todas las enfermedades neuropsiquiátricas", aseguró. La terapia de último recurso para varias de estas enfermedades sigue siendo la extirpación quirúrgica de una porción del cerebro, una intervención destructiva que la quimiogenética podría evitar, aunque sin eliminar completamente la posibilidad de recurrir a la cirugía si surgieran efectos adversos.
Más allá del potencial terapéutico, el caso ilustra un cambio de paradigma en el tratamiento de los trastornos cerebrales. Hasta hace poco, las herramientas disponibles para actuar sobre el cerebro humano se reducían a moléculas pequeñas, electromagnetismo (estimulación cerebral profunda, por ejemplo) y psicoterapia. Ahora se suman péptidos, anticuerpos, ultrasonido focalizado, optogenética, quimiogenética, edición genética y terapias celulares. Estas últimas, a diferencia de las anteriores, modifican o sustituyen neuronas de manera a menudo irreversible, lo que plantea interrogantes éticos y de seguridad a largo plazo.
La noticia llega en un momento de creciente competencia geocientífica. Mientras en Estados Unidos la tecnología permanecía confinada al laboratorio, China la ha trasladado a la clínica. C&EN, la publicación de la American Chemical Society que destapó la información, contactó a los investigadores principales de los ensayos, pero no había obtenido respuesta al cierre de su artículo. Por ahora, los datos de eficacia son inexistentes: los ensayos están en fases iniciales. Pero si los primeros resultados son positivos, la quimiogenética podría convertirse en la primera terapia basada en el control remoto de circuitos neuronales específicos, abriendo una nueva era en la medicina neurológica y psiquiátrica.