Blizzard Entertainment ha confirmado que Diablo V incorporará elementos clave de Diablo II, como la generación procedimental de escenarios y un sistema de itemización basado en runas y palabras rúnicas. Esta decisión se tomó tras una profunda investigación de la franquicia y la opinión de la comunidad, con el objetivo de ofrecer una secuela que introdujera cambios drásticos en lugar de una simple expansión.
El juego adoptará una ambientación posapocalíptica más oscura que la de Diablo IV, abandonando las ciudades clásicas por una caravana que transporta a los supervivientes tras siete años de reinado de Diablo. El equipo de desarrollo, que incluyó a la presidenta de Blizzard, Johanna Faries, y al director sénior, Joe Shely, explicó que la generación procedimental permitirá que los escenarios cambien y evolucionen según el progreso del jugador, similar a lo que ocurría en la segunda entrega de la saga.
En cuanto a la mecánica de juego, la itemización será más sencilla que en Diablo IV, recuperando la escala de rareza de gris, azul, dorado y naranja, así como los sets de objetos que se identifican en verde. Las runas y palabras rúnicas tendrán estadísticas similares a las de Diablo II, aunque con porcentajes de mejora inferiores. Además, el equipamiento volverá a requerir requisitos de estadísticas específicas, no solo de nivel, para equipar ciertas armas y armaduras. Finalmente, Diablo V contará con la mayor cantidad de clases jugables de base de la franquicia hasta la fecha, sin contar con futuras expansiones.