En el año 249 d. C., cuando el Imperio romano luchaba por sostener un territorio que iba de Britania a Mesopotamia acosado por invasiones godas y persas, una enfermedad desconocida cruzó la frontera africana y penetró en las ciudades imperiales a través de Alejandría, siguiendo las rutas comerciales del Mediterráneo. Bautizada como peste de Cipriano por el obispo San Cipriano de Cartago, que la documentó en su obra De mortalitate, la pandemia se prolongó casi dos décadas y dejó a su paso fiebre, vómitos y diarreas con una mortalidad tan elevada que fuentes antiguas llegaron a cifrar en 5.000 los fallecidos diarios en Roma durante los picos del brote.
Nunca se ha determinado con certeza el patógeno responsable. Durante siglos se asoció a la peste bubónica, pero investigaciones recientes la vinculan más bien a un virus similar a la viruela o el sarampión, o incluso a una zoonosis transmitida por el ganado. Sea cual fuera su origen, la crisis demográfica golpeó los cimientos económicos y militares de Roma: menos trabajadores redujeron la producción agrícola y el debilitamiento del ejército agravó la inestabilidad política.
La Iglesia salió fortalecida. Las comunidades cristianas atendieron a los enfermos mientras el paganismo oficial ofrecía respuestas limitadas, lo que reforzó su prestigio social y aceleró las conversiones. Aunque el Imperio recuperó parte de su pulso en el siglo IV, la estabilidad anterior al brote no volvió nunca, lo que sitúa a esta pandemia como uno de los factores que precipitaron la decadencia romana.